近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院巫林平研究員和中山大學附屬第三醫院林智明主任醫師團隊聯合在Chemical Engineering Journal雜志在線發表題為“Macrophage-targeted lipid nanoparticles based on Dendron-like lipids deliver mTOR inhibitor to alleviate systemic lupus erythematosus”的研究論文。該研究合成了一系列具有不同功能化學基團的樹枝狀類脂分子，并基于此構建和篩選獲得具有天然靶向巨噬細胞能力的脂質納米顆粒（LNP），進一步驗證了包載哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑雷帕霉素的LNP可以有效的對系統性紅斑狼瘡（SLE）模型小鼠進行治療，同時闡明了其對巨噬細胞mTORC1信號通路的調控機制。本研究為基于納米藥物靶向巨噬細胞的SLE治療提供了重要的理論依據和新的治療策略。
SLE是一種復雜的自身免疫性疾病，其中免疫細胞mTORC1信號通路的異常激活已被證實可造成自噬功能損傷，是SLE的重要致病機制之一。近年來mTOR抑制劑雷帕霉素已被用于自身免疫性疾病的臨床治療，但其口服生物利用度低，長期用藥副作用明顯。盡管已有研究利用納米藥物遞送以提高雷帕霉素體內療效，但依賴抗體修飾的靶向策略存在免疫原性風險高、制備工藝復雜等問題。為解決上述問題，研究團隊采用發散合成法合成了一系列具有氟化、甲基化或吡咯烷酮化功能化學基團的樹枝狀類脂分子，并結合LNP技術構建和篩選出一種氟化表面修飾的新型C18-3F LNP。該LNP可在免疫器官脾臟和骨髓中特異性蓄積，無需抗體修飾即可實現對巨噬細胞的天然靶向。
利用包載雷帕霉素的Rapa@C18-3F LNP，研究團隊進一步證實該LNP可顯著延緩SLE模型MRL/lpr小鼠的免疫系統激活，修復小鼠皮膚損傷，有效緩解狼瘡性腎炎癥狀。同時，研究團隊證明了Rapa@C18-3F LNP可抑制SLE模型小鼠的巨噬細胞mTORC1信號通路異常激活，促進巨噬細胞的M2極化，并恢復其自噬功能，促進異常沉積的自噬體降解清除。此外，研究團隊發現Rapa@C18-3F LNP可逆轉雷帕霉素長期給藥導致的耐藥性，且連續給藥后均未發現明顯的毒副作用，證明該LNP可在長期用藥過程中保持良好的治療效果以及生物安全性。
廣州健康院巫林平研究員和中山大學附屬第三醫院林智明主任醫師為該論文的共同通訊作者，中山大學博士生杜珂倩和廣州健康院博士生何冠濤為共同第一作者。研究項目得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣州市科技重點研發項目、廣東省自然科學基金等經費的支持。
圖1?基于樹枝狀類脂的巨噬細胞靶向脂質納米顆粒負載mTOR抑制劑緩解系統性紅斑狼瘡
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